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I-SPY2.2征询为特定亚型的HER2-高危eBC提供了个体化新辅助养息策略，Dato-DXd+度伐利尤单抗或成为免疫+患者的潜在养息选拔。

I-SPY2.2检修是一种剿袭序贯多任务飞速检修（SMART）转变设想架构的新辅助征询平台，评估了Dato-DXd单药过甚纠合度伐利尤单抗在HER2阴性（HER2-）高危早期新辅助养息中的疗效和安全性。旨在为患者寻求最大化养息效果，同期减少非必要养息及潜在毒性风险的个性化养息策略。该征询遵循先后亮相于2024年ASCO[1，2]和ESMO大会[3，4]上，并在近期发表于《Nature Medicine》泰斗期刊[5，6]，说明了以Dato-DXd为基础的新辅助养息决策的潜在应用价值，尤其Dato-DXd纠合度伐利尤单抗在HER2−/免疫阳性（+）亚型中奏凯“毕业”；何况当跨越通盘养息阶段时，该特定亚型的病理学十足缓解（pCR）率高达79%，这一禁绝性的发达备受范围学者重心样子。医学界肿瘤频谈特邀江西省肿瘤病院孙正魁西席长远解读I-SPY2.2检修遵循，并共享其关于Dato-DXd在HER2-高危早期乳腺癌中养息出路的倡导。

征询配景

尽管连年来在乳腺癌养息范围取得了显贵越过，但仍需优化养息策略，以最大化患者糊口获益并减少永远养息运筹帷幄毒性。尤其针对侵袭性乳腺癌亚型，尽管很多患者简略被调治，但养息进程时时追随永远且严重的反作用。如接受蒽环类化疗患者，固然靠近严重不良响应风险相对较低，但需警惕养息运筹帷幄白血病和永远腹黑毒性引起的逝世风险[5，6]。

I-SPY检修定约旨在加快早期乳腺癌新式疗法的研发进度，其主要聚焦于高效筛选并详情在III期临床检修中最具后劲的生物靶向疗法。I-SPY2检修行动首个剿袭多中心自适合平台花样的检修，聚焦于高风险的II-III期乳腺癌患者，其早期格外设定为pCR，这如故营与无事件糊口率高度运筹帷幄，预示着邃密的永远养息效果。该检修转变性地实行了多种药物并行评估的策略，并愚弄了自适合飞速化算法，确保患者简略优先被分拨至在疏浚乳腺癌亚型中展现出疗效的征询臂。历经长达14年的捏续招募与评估，触及23种药物或其组合决策，征询限度浮现，在特定乳腺癌亚型中，pCR率显贵进步，70%以上的患者告捷达到pCR尺度。关联词，值得注意的是，这一显贵遵循在进步患者招募遵循的同期，也不测地成为了一项挑战，即若何招引更多患者参与评估尚未经过充分考证的施行性疗法的临床检修。针对此问题，征询团队实时调整策略处所，将重心转向寻找那些虽具备相似疗效但毒性更低的药物，这一溜变不仅为患者过甚医疗提供者带来了稠密价值，还提高了他们参与此类临床检修的能源[5，6]。

I-SPY2.2检修旨在处罚这些问题，I-SPY2.2保留了其前身的法子，行动一个信号发现检修，其主要主义在于识别具有犀利疗效信号的生物靶向药物/决策。这些信号预示着后续的III期临床检修极有可能取得告捷。SPY2.2检修剿袭了序贯多任务飞速检修（SMART）的设想架构，这一设想允许基于患者的养息响应进行屡次联结的飞速化/分拨，同期结合了平台法子的上风。这种夹杂设战略略在确保征询者简略并行且高效地对多种药物进行评估的同期，也为检修参与者提供了关节性的保险方法。具体而言，当检修参与者对施行疗法的响应未能达到预期效果时，则有契机颐养至基于尺度养息且经过I-SPY2在2，118名患者中的训戒优化、针对特定亚型的养息决策，从而确保他们简略得到更为允洽和有用的养息。此外，该检修还奥妙地融入了罕见的设想功能，旨在裁减患者接受无效或冗余养息的风险。一朝患者被展望不错达到检修格外--即pCR，则有契机采选毒性最小化的养息技艺。尤为关节的是，SMART设想构建了一个统计框架，不仅不错评估个体疗法的有用性，还不错评估包含多个规章应用养息策略的有用性[5，6]。

征询法子

I-SPY2.2是一项转变的多中心、II期平台、序贯多重分拨飞速检修（SMART），旨在为HER2-高危早期乳腺癌患者筛选出最好新辅助养息决策，以最大化患者的pCR获益。该征询证据肿瘤缓解展望亚型（RPS）分拨养息决策。RPS证据免疫抒发、DNA毁伤建立过失（DRD）、内在管腔特征以及HR和HER2情状分为：S1（HR+/HER2-/免疫-/DRD-）、S2（HR-/HER2-/免疫-/DRD-）、S3（HER2-/免疫+）、S4（HER2-/免疫-/DRD+）、S5（HER2+/非管腔）、S6（HER2+/管腔）。

该检修设想包括三个联结的新辅助养息阶段：Block A、Block B和Block C。在Block A，患者接受不含紫杉醇的新式养息决策，要是达到展望残余肿瘤负荷（preRCB）的预设阈值，患者不错跳过化疗提前进行手术；未达到则过问Block B。Block B证据不同RSP选拔以紫杉为基础（T-based）的养息决策，一样证据preRCB限度决定是否手术或过问Block C。Block C则进行以多柔比星和环磷酰胺（AC）为基础的养息决策。每个阶段均通过乳房磁共振成像（MRI）和功能性肿瘤体积（FTV）等成像生物标记物实时评估养息响应。

在Block A中，通过贝叶斯协变量调整模子估算pCR率，并对不同亚型设定不同的pCR率阈值，关于响应更高的亚型，举例HER2-/免疫+，pCR率阈值设定为40%；关于接受尺度养息举座pCR率较低的亚型，阈值设定为15%。要是模子展望pCR率卓绝各特定亚型阈值的概率大于85%，则以为药物“毕业”。通盘养息策略（包括Block A-C）的pCR率亦然通过贝叶斯模子估算，并与动态对照（DC）进行相比。要是养息策略优于动态对照的概率卓绝85%，该养息策略一样被视为“毕业”。这种法子允许征询者证据患者的生物学特征和养息响应，个性化评估养息决策的疗效。

图1. I-SPY2.2征询设想

征询限度

2024年ASCO大会上，I-SPY2.2征询初次亮相，报谈了Dato-DXd±度伐利尤单抗新辅助养息HER2-高危早期乳腺癌的初步限度[1，2]：在Dato-DXd单药养息臂中，32%的患者在Block A达到preRCB，豁免了传统化疗提前进行手术。在Block A中，尽管莫得亚型的pCR达到统计学上的“毕业”阈值，但TNBC和免疫+亚组患者有达到更高pCR的可能性；在Dato-DXd纠合度伐利尤单抗养息臂中，在免疫+亚型中，模子展望的pCR率高达65%，达到“毕业”阈值（40%）。2024年ESMO大会进一步更新了该征询Dato-DXd单药过甚纠合度伐利尤单抗养息臂的pCR数据[3，4]，且征询限度同步发表于《Nature Medicine》泰斗期刊[5，6]。

Dato-DXd单药臂

●患者基线特征

共103名患者分拨到Dato-DXd单药养息臂（ITT东谈主群）。中位年岁为46岁，大广泛为白东谈主（58.3%）。通盘患者均为HER2-，其中51.5%的患者为HR+，48.5%为TNBC。最常见的RPS是HER2-/免疫+（44.7%），其次是HR+/HER2-/免疫-/DRD-（35%）。

在Block A绝交后，21名患者允洽preRCB尺度，其中20名进行了手术。64名患者过问Block B，其中13名在Block B绝交后允洽preRCB尺度。35名患者过问Block C，其中7名从Block B早期颐养养息。通盘养息阶段（包括Block A-C）共不雅察到37例pCR（38.1%），其中Block A后18例（48.7%），Block B后13例（35.1%），Block C后6例（16.2%）。

图2. Dato-DXd单药养息臂患者得到pCR的概况

●Dato-DXd单药养息策略的疗效评估

① Block A：

Dato-DXd在职何亚型中均未达到Block A的毕业阈值。

图3. Block A中Dato-DXd的疗效评估策略

②Block A-C

在HR-/HER2-/免疫-/DRD-亚型中，4/11患者（36%）达到pCR，3例在Block A后。模子展望pCR率为41%，优于动态对照（16%），达到毕业尺度。

在HER2-/免疫+亚型中，27/46患者（59%）达到pCR，12例在Block A后。模子展望pCR率为58%，虽优于动态对照（78%），但未达统计学显贵性。

在HER2-/免疫-/DRD+亚型中，模子展望pCR率为37%，未达动态对照（72%）的毕业尺度。

在HR+/HER2-/免疫-/DRD-亚型中，3/36患者（8%）达到pCR，模子展望pCR率为12%，未优于动态对照（15%）。

当讨论免疫组化亚型，即HR-/HER2-（TNBC）时，25/46患者（54%）达到pCR，60%在Block A后。模子展望pCR率为52%，未优于动态对照（65%）。

图4. Dato-DXd单药养息臂中Block A-C的pCR获益情况

●安全性

在Block A中，Dato-DXd一般耐受性邃密，未出现新的安全性信号。最常见的不良事件（AE）包括恶心（91%）、疲困（82%）、皮疹（75%）、口腔炎（69%）和脱发（65%），大多为1-2级。38%的患者不雅察到眼部AE，均为1-2级。未出现4级或5级AE，无患者因此停药，出现6例暂停用药和9例调整剂量。但在养息策略的后续阶段（Block B和C），出现了罕见AE，如精神病变和中性粒细胞减少症，这教导跟着养息的连续，用药策略的复杂化，AE花样可能会变化，需要捏续监测和料理。

Dato-DXd纠合度伐利尤单抗养息臂

●患者基线特征

共106名患者分拨至Dato-DXd纠合度伐利尤单抗养息臂（ITT东谈主群），均为女性患者，中位年岁为50岁；59.4%的患者为白东谈主，11.3%为亚洲东谈主，8.5%为黑东谈主，12.3%为西班牙裔/拉丁裔。通盘患者均为HER2-，其中64名（60.4%）为HR-；最常见亚型是免疫+，共47名（44.3%）；粗陋三分之一的HR+患者为RPS免疫+。

在Block A绝交后，42名手术，64名过问Block B。在Block B绝交后，39名手术，25名过问Block C。通盘养息阶段（包括Block A-C）不雅察到53名患者达到pCR（50%）。pCR在Block A、B和C后分辩竣事的比例为47.1%、41.5%和11.3%。15名患者从Block A早期转至B；4名从Block B早期转至C。

图5. Dato-DXd纠合度伐利尤单抗养息臂患者得到pCR的概况

●Dato-DXd纠合度伐利尤单抗养息臂的疗效评估

① Block A

Dato-DXd+度伐利尤单抗养息策略在HER2−/免疫+亚型中“毕业”，模子展望pCR率为65%，卓绝阈值（40%）的概率达到99%。在HER2−/免疫+亚型的47名参与者中，20名达pCR。该用药组合未在其他RPS或亚型中“毕业”。

图6. Block A中Dato-DXd+度伐利尤单抗的pCR

② Block A-C

免疫+亚型患者pCR率最高，达79%，但模子pCR率（77%）与动态对照（78%）无显贵互异（P(>DC)=0.46）。广泛pCR在Block A绝交后竣事，少数在Block B和C绝交后竣事。

HR−/免疫−/DRD−患者pCR率为39%，模子展望pCR率为44%，显贵优于动态对照的16%（P(>DC)>0.99），达到毕业尺度。广泛pCR在Block B绝交后竣事。

HR+/免疫−/DRD−和免疫−/DRD+亚型的pCR率较低，模子展望pCR率未优于动态对照。

免疫−/DRD+部分患者在征询外接受了帕博利珠单抗，影响限度分析。

沿途HR−/HER2−患者中，62%的患者达到pCR，模子展望pCR率为63%，未优于动态对照的65%（P(>DC)=0.42）。广泛pCR在Block A或B后竣事。

RCB评分为次要格外，提供残留疾病信息。HER2−/免疫+亚型中3名患者养息后达到RCB-1，浮现残留肿瘤负荷最小。HR+/免疫−/DRD−和HR−/HER2−组中也有部分患者竣事RCB-1。无事件糊口期行动狡计中的次要格外未在本敷陈中说起。

图7. Dato-DXd+度伐利尤单抗养息臂中Block A-C的pCR

●安全性

在Block A中，总体安全性邃密，患者可耐受。主要AEs为恶心（83.9%）、口腔炎（77.3%）、疲困（75.5%）、皮疹（64.2%）、便秘（62.2%）、脱发（62.2%）和眼部问题（43.4%），多为1-2级。与Dato-DXd单药养息臂肖似，在养息策略的后续阶段（Block B和C），跟着化疗的加入出现了罕见AE，如精神病变、潮热、中性粒细胞减少症、失眠和贫血。这一样强调了在临床检修中监测和料理AEs的贫苦性。

图8. 常见AEs

群众点评

在SPY2.2检修中，尽管Dato-DXd未在新辅助养息中行动单一疗法达到毕业阈值（Block A），但当跨越通盘养息阶段时（Block A-C），总体pCR率达到38.1%，其中确实一半发生在Block A绝交后。何况在HR-/HER2-/免疫-/DRD-亚型中，养息策略彰着有用，达到毕业尺度。这标明Dato-DXd可能在这种亚型的乳腺癌养息中具有后劲。

在Dato-DXd+度伐利尤单抗养息臂中，该养息策略在HER2−/免疫+亚型中奏凯“毕业”（Block A）。当跨越通盘养息阶段时（Block A-C），总体pCR率达到50%。何况免疫+亚型患者的pCR率最高，达到79%。纠合养息策略在HR−/免疫−/DRD−患者中达到毕业尺度，且针对这一难治东谈主群的pCR率达到39%。

此外，尽管Dato-DXd养息追随一定程度的AEs，如口腔炎等，但大广泛为1-2级，且广泛可料理。而跟着养息决策的复杂化，可能导致AEs花样发生变化。这不仅突显了在临床检修中监测和料理AEs的贫苦性，也强调了探索在疗效与安全性之间达到最好均衡的养息花样的必要性。

不仅如斯，该征询限度标明，使用RPS进行肿瘤分类和实时MRI评估响应有助于准确筛选出从头式靶向养息中获益的东谈主群，尤其是免疫养息获益东谈主群，而这类患者若按照传统基于HR和HER2情状的乳腺癌分类形势，可能不会被讨论接受免疫养息。鉴于免疫+亚型患者在接受Dato-DXd纠合度伐利尤单抗养息策略后，展现出了较高的pCR率，何况大广泛患者在未接受蒽环类化疗的情况下即达到pCR，这一发现教导该纠合养息策略或可行动一种潜在的尺度养息替代决策。

天然这项征询也为咱们带来了一些临床念念考：当先，在新辅助养息（往往分为多个阶段或跨越Block A-C）配景下，若何明晰地识别仅在Block A养息后就能达到pCR的患者？能否通过肿瘤大小、基因抒发花样、生物标志物等肿瘤特征进行识别？其次，要是患者通过较少的养息花样就能达到pCR，是否不错跳过罕见的养息，以幸免不消要的反作用。第三，关于那些在后续养息阶段（Block B或C）达到pCR的患者，若何评估Block A养息的获益。改日征询是否可能触及相比不同养息阶段的疗效，以详情其关于患者pCR的孝敬。第四，若何利用I-SPY 2.2检修限度来设想后续的III期临床检修。改日征询需要在检修设想中讨论养息的规章和捏续时候，而不是简便地将通盘患者皆给以疏浚程度的养息。这种法子允许证据患者的养息响应和疾病特征来调整养息强度，可能包括减少（左迁）或加多（升级）养息。

总之，I-SPY2.2检修通过评估Dato-DXd单药过甚纠合度伐利尤单抗在不同高危HER2-早期乳腺癌特定亚型中的新辅助养息疗效，为个性化养息策略提供了贫苦循证依据。该征询强调了利用实时MRI和生物标志物来展望养息响应和pCR的可能性，从而允许对养息策略进行早期调整，保举幸免一刀切的养息花样。这有助于优化早期乳腺癌的养息策略，减少不消要的毒性，从而可能改善患者的预后。何况该检修限度扶持了在某些特定亚型中使用Dato-DXd的策略，尤其纠合决策在HER2−/免疫+和HR−/HER2−/免疫−/DRD−亚型中，展现了较高的pCR率，期待改日跟着III期临床检修的奏凯开展，以Dato-DXd为基础的新辅助养息决策能为HER2-早期乳腺癌患者带来全新选拔。

群众简介

孙正魁 西席

江西省肿瘤病院乳腺肿瘤外科主任，江西省乳腺肿瘤诊疗中心主任，乳腺癌MDT首席群众

好意思国 MD Anderson 癌症中心和好意思国Mayo Clinic in Minnesota（梅奥医学中心）拜访学者

江西省肿瘤质控中心乳腺癌群众委员会主任委员

江西省抗癌协会乳腺癌专科委员会主任委员

江西省抗癌协会肿瘤整形专科委员会主任委员

中国医药栽培协会乳腺疾病专委会江西分会主任委员

中国老年医学会粗野外科专委会常委

中国医药栽培协会乳腺疾病专委会常委

国度卫健委乳腺微创介入专委会委员

中国抗癌协会乳腺癌专委会委员

中国临床肿瘤协会乳腺癌专委会委员

中国抗癌协会肿瘤整形外科专委会委员

《中国肿瘤外科杂志》、《实用癌症杂志》编委

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参考文件：

[1]Meisel J， Khoury K， Chien A， et al. Rates of pathologic complete response (pCR)after neoadjuvant datopotamab deruxtecan (Dato): Results from the I-SPY2.2 trial. 2024 ASCO. LBA509.

[2]Shatsky R， Trivedi M， Omene C， et al. Rates of pathologic complete response (pCR) after datopotamab deruxtecan (Dato) plus durvalumab (Durva) in the neoadjuvant setting: Results from the I-SPY2.2 trial. 2024 ASCO. LBA501.

[3]Khoury K， Meisel JL， Chien J， et al. Rates of pathologic complete response (pCR) after datopotamab deruxtecan (Dato) in the neoadjuvant setting: Results from the I-SPY 2.2 trial. 2024 ESMO. Abstract LBA16.

[4]Trivedi MS， Shatsky RA， Nanda R， et al.Rates of pathologic complete response (pCR) after datopotamab deruxtecan (Dato) plus durvalumab (Durva) treatment strategy in the neoadjuvant setting: Results from the I-SPY 2.2 trial. 2024 ESMO.Abstract LBA15.

[5]Khoury K， Meisel JL， Yau C， et al. Datopotamab-deruxtecan in early-stage breast cancer: the sequential multiple assignment randomized I-SPY2.2 phase 2 trial. Nat Med. 2024 Sep 14.

[6]Shatsky RA， Trivedi MS， Yau C， et al. Datopotamab-deruxtecan plus durvalumab in early-stage breast cancer: the sequential multiple assignment randomized I-SPY2.2 phase 2 trial. Nat Med. 2024 Sep 14.

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