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胰高血糖素（glucagon，GCG）看成一种经典的“意见代谢”激素，其发现于今已有100年的历史。GCG协同胰高糖素样肽-1（GLP-1）开拓的双靶点、多靶点愉快剂现已成为针对、肥美等代谢疾病颐养的热切场所。GCG受体愉快在GLP-1受体愉快禁锢食欲的基础上，促进脂肪代谢、增多能量破费，达到减重、降糖的双重获益。同期，GCG受体主要在肝脏抒发，激活GCG受体或者禁锢肝脏脂肪合成、促进脂肪酸β氧化从而甩掉肝脏脂肪，带来肝脏保护的多重受益。

GCG如何退换肝脏代谢？

GCG甩掉肝脏脂肪的具体机制是什么？

除了甩掉肝脏脂肪之外，GCG受体激活还有哪些肝脏获益？

GCG/GLP-1双受体愉快剂玛仕度肽镌汰肝脏脂肪的具体疗效如何？

带着这些问题，咱们采访华中科技大学同济医学院附属同济病院余学锋讲授，请他为咱们解读GCG“甩掉肝脏脂肪”的具体作用机制以及GCG/GLP-1双受体愉快剂改善肝脏脂肪的具体疗效。

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DREAMS-2主要盘考者，北京病院国度老年医学中心郭立新讲授：

余学锋讲授：

肝脏是机体脂质代谢的中枢器官，承担了脂质的接收与不断功能。肝脏中的脂质有2个起原3个去路。

起原：肝脏中脂质的第一个起原是游离脂肪酸的摄入，摄入食品后肠说念产生的乳糜微粒以及储存在脂肪组织中甘油三酯（Triglyceride，TG）意见造成的游离脂肪酸开释到血液中运送到肝脏。脂质的第二个主要起原从新脂肪生成（De novo lipogenesis，DNL）是肝细胞将食品中的碳水化合物意见产生的葡萄糖和果糖升沉为脂肪酸的经由。

去路：插足肝脏的脂质一部分被运载到线粒体中进行脂肪酸的β氧化，为机体提供能量，这是肝脏脂肪破费的主要时势。肝脏脂质还不错再酯化造成甘油三酯，以脂滴的时势储存在肝细胞中。这些再酯化造成的甘油三酯一丝被拼装造成极（VLDL）运载到肝脏外的血液中，剩余的脂质还积贮在肝脏中。

当肝脏对脂质的氧化与输出不及以破费掉肝脏中积贮的脂质就会导致肝脏脂肪变性，从而引起脂肪肝，腹型肥美等一些列的代谢性疾病（图1）。

图1 肝脏脂肪代谢暗示图[1]

DREAMS-2主要盘考者，北京病院国度老年医学中心郭立新讲授：

余学锋讲授：

GCG由胰腺中的胰岛α细胞分泌，在体内主要与胰岛素共同作用起到沉稳血糖的作用。GCG受体主要在肝脏抒发，在肝脏中推崇热切作用退换三大养分物资代谢，减少肝脏脂肪，升迁肝细胞存活率。当血糖着落时，胰高血糖素会从胰腺α细胞开释到肝门静脉，从而飞快到达肝细胞与GCG受体结合、刺激腺苷酸环化酶-cAMP系统以及随后激活卵白激酶A通路来刺激糖得意见和糖异生并刺激内源性葡萄糖生成[2]。此外，GCG受体的激活或者通过多重机制协同作用甩掉肝脏脂肪，包括禁锢脏脂肪生成，促进脂肪酸氧化，增多糖异生，改善炎症、纤维化等多个方面减少肝脏脂肪含量。

DREAMS-2主要盘考者，北京病院国度老年医学中心郭立新讲授：

余学锋讲授：

刚刚咱们也提到GCG受体愉快带来的燃脂作用是多方面的，它既或者禁锢脂肪合成，又或者促进脂肪意见，双管皆下，退换脂肪代谢，具体来讲：

（1）GCG受体激活禁锢脂肪从新合成，增强脂质耐受性。

GCG受体激活介导PKA和AMPK信号，使得脂质合成门道中的重要酶乙酰辅酶a羧化酶-1和2（ACC1和ACC2）被磷酸化从而禁锢其活性，能平直禁锢肝内从新脂肪合成。GCG受体激活还或者禁锢二甘油酯酰基转机酶DGAT和HMG-CoA归附酶，禁锢甘油三酯合成并镌汰轮回中的胆固醇水平[3]。有盘考标明，静脉输注GCG可通过增多脂卵白脂肪酶（LPL）活性加速TG从血浆中断根从而在数分钟内镌汰血浆TG浓度[4]。

（2）GCG受体激活通过刺激脂肪意见和脂肪酸β-氧化来减少肝脏内脂质的积贮夜夜撸网站。

盘考标明，GCG受体激活后，磷脂酶A和酰基转机酶1（Plaat1）的抒发增多，非酰化脂肪酸输出权贵增多，这些都标明GCG受体激活导致肝脏脂质意见代谢增多[5]。线粒体是肝细胞热切的细胞器，是肝脏中脂肪酸β氧化的时事。GCG受体激活能促进脂肪酸插足线粒体，促进脂肪β-氧化功能。同期，GCG或者增强线粒体功能从而刺激肝线粒体脂肪酸β-氧化，逆转肝脏脂肪变性。此外，GCG激活上调线粒体生物合成退换剂PGC-1α基因抒发，或者加速线粒体合成，增强线粒体氧化呼吸功能[5]。综上，GCG受体激活通过多种作用机制协同作用，减少肝脏脂肪。

（3）GCG激活影响多种代谢门道，减少肝脏脂肪。

肝细胞中GCG受体激活刺激成纤维细胞滋长因子21（FGF21）的抒发和分泌增多，FGF21或者通过多种门道包括禁锢脂肪生成基因的抒发，增多脂肪酸的线粒体β氧化减少肝脏脂肪。此外，FGF21权贵镌汰肝星形细胞（HSC）活化和增殖，减少Kupffer细胞和毁伤肝细胞促纤维化因子的抒发和分泌[6]。GCG受体激活还或者通过肝脏法尼醇X受体（FXR）旅途增多能量破费。在肝细胞中，FXR激活会禁锢固醇退换元件因子结合卵白-1c（SREBP-1c）的抒发，禁锢从新脂肪生成外，FXR激活还会引导过氧化物酶体增殖激活受体（PPARα）偏激靶基因的抒发以促进游离脂肪酸（FFA）氧化，故FXR激活通过禁锢从新脂肪生成和促进脂质氧化和断根来减少肝脏脂肪变性[7]。

DREAMS-2主要盘考者，北京病院国度老年医学中心郭立新讲授：

余学锋讲授：

GCG受体激活还能减少肝脏炎症和纤维化，升迁肝细胞存活率。

盘考标明，在（NASH）的肥美（ob）/ob小鼠模子中，与GLP-1受体愉快剂比较，GCG/GLP-1双受体愉快剂进一步收缩了肝纤维化和炎症。GCG/GLP-1双受体愉快剂镌汰了血浆丙氨酸氨基转机酶（ALT）、肝脏α-平滑肌肌动卵白、肝脏羟脯氨酸含量，免疫细胞浸润象征物CD68及纤维化评分，使用GCG/GLP-1双受体愉快剂后，肝脏纤维化和炎症关系基因的转录水平权贵着落，且着落幅度优于单GLP-1受体愉快剂[7]。

此外，在中华医学会第二十一次内分泌学学术会议（2024 CSE）上有报说念公布，在胆碱清寒的高脂肪饮食（CDHFD）诞生的NASH小鼠模子中，使用GCG/GLP-1双受体愉快剂玛仕度肽颐养4周，小鼠肝脏功能、肝脏脂肪变性、炎症及纤维化均取得权贵改善。与NASH模子组比较，使用玛仕度肽后，小鼠肝体重比，肝脏TG，及ALT，天冬氨酸氨基转机酶（AST）均权贵镌汰。同期HE和天狼星红染色遵守显现玛仕度肽可权贵改善肝脏脂肪变性，炎症反馈及纤维化进程且小鼠肝脏中炎症基因与纤维化基因抒发镌汰。

DREAMS-2主要盘考者，北京病院国度老年医学中心郭立新讲授：

余学锋讲授：

GCG看成一种经典的激素，其发现还是有100年的历史，GCG成药之路几经弯曲，从领先的拮抗剂，到如今GCG的双靶点、多靶点愉快剂已成为糖尿病和肥美等代谢限制药物开拓的热切场所。

其中，玛仕度肽是各人研发激动最快的GCG/GLP-1单分子双受体愉快剂。玛仕度肽是在东说念主体自然激素——胃泌酸退换素（Oxyntomodulin，OXM）的基础上矫正而成的，OXM自身生感性的结并吞同期激活GCG受体和GLP-1受体（自然GCG和GLP-1靶点），协同作用推崇退换血糖稳态，保护β细胞功能，促进能量破费和脂肪意见等热切作用。玛仕度肽在OXM氨基酸序列的基础上进行了矫正，优化了GCG和GLP-1的愉快比例，中意减重、降糖双重获益；并延迟药物半衰期至10天，中意每周一次的给药时势，为减重颐养带来新的遴荐。玛仕度肽有望来岁在华上市，获批减重和降糖双重合乎症。

DREAMS-2主要盘考者，北京病院国度老年医学中心郭立新讲授：

余学锋讲授：

GLORY-1是玛仕度肽在中国超重肥美（不对并糖尿病）患者中的立时、双盲、劝慰剂对照的III期盘考。该盘考纳入610名体重指数（BMI）≥28kg/m2，或BMI≥24kg/m2且至少有一种体重关系并吞症的中国成年患者。盘考遵守显现，4mg和6mg玛仕度肽颐养48周体重较基线着落达12%和15%。GLORY-1的探索性盘考分析了玛仕度肽对中国超重/肥美患者肝脏脂肪变性的影响，盘考者使用核磁共振成像-质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）分析了62名基线肝脏脂肪含量（LFC）≥5%的超重/肥美且不对并糖尿病的中国成东说念主受试者。遵守显现：相较于劝慰剂组，玛仕度肽4mg、6mg颐养48周，呈剂量依赖的权贵减少超重或肥美受试者的LFC达60-80%；颐养48周，玛仕度肽组的LFC平素化（LFC<5%）受试者的比例达76.0%（4mg）和77.3%（6mg）。且玛仕度肽组肝酶（ALT、AST、GGT）水平较劝慰剂组显着着落[8]。

巨匠简介

余学锋 讲授

华中科技大学同济医学院附属同济病院内分泌科主任

内科学讲授、主任医生、博士生导师

中华医学会内分泌分会常务委员

中华小心医学会健康活命时势与社区卫生专科委员会副主任委员

中国医生协会内分泌代谢分会常务委员

湖北省内分泌学会主任委员

中华医学会内分泌分会神经与内分泌学组组长

《内科急危重症杂志》副主编、《药批评价》常务编委；《临床内科杂志》、《中华糖尿病杂志》、《中国糖尿病杂志》、《中华老年多器官疾病杂志》、《华科大学报》英文版、《中国医学论坛报社》内分泌巨匠委员会及《糖尿病宇宙》编委

参考文件：

[1]ZHAO CL， SHANG DF， ZHOU C， et al. Clin Hepatol， 2023， 39(1): 168-174.

[2]Conceição-Furber E，et al. Front Endocrinol (Lausanne)2022;13:868037.

[3]Albrechtsen， NJW，et al. Diabetologia. 2023 Aug;66(8):1378-1394.

[4]Galsgaard KD， Elmelund E， et al. Molecular Metabolism. 2022 Dec;66:101639.

[5]Adorini， Luciano， et al. Journal of hepatology vol. 79，5 (2023): 1317-1331.

[6]Tillman， Erik J， et al. Frontiers in endocrinology vol. 11 601290. 14 Dec. 2020.

[7]Adorini， Luciano， et al.Journal of hepatology vol. 79，5 (2023): 1317-1331.

[8]JI LN， JIANG HW， LI H， et al. Diabetes 2024;73(Supplement_1):1857-LB.

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